ダウン症の直接の原因は、両親の精子と卵子が出会い受精卵となり21番目の対の2本が正常に分離せず、3本になってしまう事が95％の確率で直接の原因とされていますが、それがなぜ起こってしまうか？という原因はいまだに解明されていません。
また約半分の確率で、両親のどちらかが他の染色体が21番目の対の2本に結合してしまう転座染色体がある場合、ダウン症児が生まれる原因になり、ダウン症全体の5〜６％の割合を占めています。
この転座型ダウン症の場合は、その転座染色体保因者の兄弟や、先祖等に同じ保因者がいる可能性もあります。
数年前は、ダウン症の原因は、母親が飲んだ薬や、レントゲン、感染等がダウン症児誕生に起因するなどの説もありましたが、現在では重要視はされていません。
ただ、卵子や精子、細胞の分裂等が加齢と共に異常が見られるので、母親の出産年齢が高ければ高いほど、ダウン症児が生まれる確率は高くなり、特に35歳を境に急に多くなります。
またダウン症児が生まれた場合は、次にダウン症児が生まれる確率は高く、また母親が何度か流産を繰り返している場合もそのリスクは高くなるので、その場合は妊娠前に事前に母親と父親の染色体検査をし、異常があった場合は、妊娠初期に出生前診断検査をする事もあります。